Advances in Clinical and Experimental Medicine

Adv Clin Exp Med
Impact Factor (IF) – 1.227
Index Copernicus (ICV 2018) – 157.72
MNiSW – 40
Average rejection rate – 84.38%
ISSN 1899–5276 (print)
ISSN 2451-2680 (online)
Periodicity – monthly

Download PDF

Advances in Clinical and Experimental Medicine

2013, vol. 22, nr 5, September-October, p. 629–638

Publication type: original article

Language: English

Influence of Central Noradrenergic System Lesion on the Serotoninergic 5-HT3 Receptor Mediated Analgesia in Rats

Wpływ lezji ośrodkowego układu noradrenergicznego na działanie przeciwbólowe zależne od receptorów serotoninergicznych 5-HT3 u szczurów

Wojciech Roczniak1,A,B,C,D,F, Justyna Wróbel1,C,E,F, Ludmiła Dolczak2,C,E,F, Przemysław Nowak1,A,D-,F

1 Department of Toxicology and Health Protection, Medical University of Silesia, Katowice, Poland

2 Oncological Ward, Independent Public Health Care Unit Provincial Specialised Hospital No 3, Rybnik, Poland

Abstract

Background. Monoaminergic pathways, impinging an adrenergic and 5-HT3 serotonin receptors, modulate nociceptive transmission, but their mechanisms and interactions has not been clarified yet.
Objectives. The study was designed to investigate the influence of the neonatal noradrenergic system lesion on the antinociceptive effect of 5-HT3 receptor ligands assessed in adult animals.
Material and Methods. Intact male rats were contrasted with rats in which noradrenergic nerve terminals were largely destroyed shortly after birth with neurotoxin DSP-4 [(N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine; 50 mg/kg × 2 subcutaneously (sc)], on the 1st and 3rd days of postnatal life. Control animals were injected with saline (1.0 mL/kg sc). When the rats attained 10 weeks of age, painful reactions were assessed by means of writhing and formalin tests after intraperitoneal (ip) administration of 1-phenylbiguanid (FBG; 7.5 mg/kg) or ondansetrone (1.0 mg/kg) with FBG (7.5 mg/kg). Morphine was used as a model analgesic drug.
Results. Injections of morphine (7.5 mg/kg sc) evoked similar antinociception in the visceral pain model (writhing test) in both tested groups (control and DSP-4). In control rats, a 5-HT3 receptor agonist FBG (7.5 mg/kg) elicited analgesia similar to that of morphine but the effect was significantly lower in DSP-4 treated animals. A 5-HT3 receptor antagonist ondansetrone (1.0 mg/kg) injected before FBG did not modify the effect in the control but suppressed it in the DSP-4 group. In the formalin test, morphine produced higher analgesia in control rats in comparison with the DSP-4 group (pain intensity score of 1 point vs. 2-3 points, respectively). Ondansetrone injected before FBG alleviated the observed effect.
Conclusion. Based on the obtained results, we concluded that the neonatal DSP-4 treatment alters the antinociceptive effects of morphine and serotoninergic 5-HT3 receptor ligands. The above may explain altered (diminished) reactions of analgesics applied to patients with noradrenergic system dysfunction (e.g. depression and/or anxiety disorders

Streszczenie

Wprowadzenie.Ośrodkowe układy monoaminergiczne działając poprzez receptory adrenergiczne i 5-HT3, modulują percepcję bólu, mechanizmy i interakcje między nimi nie zostały jednak ostatecznie zdefiniowane.
Cel pracy. Celem pracy była oceny wpływu lezji ośrodkowego układu noradrenergicznego wykonanej u noworodków szczurzych na działanie przeciwbólowe pośredniczone przez receptory serotoninergiczne 5-HT3 oceniane u dorosłych zwierząt.
Cel pracy. Materiał i metody.
Materiał i metody. Szczurze noworodki szczepu Wistar 1. i 3. dnia życia otrzymały iniekcję neurotoksyny DSP-4 [N-(2-chloroetylo)-N-etylo-2-bromo-benzylaminy] w dawce 50 mg/kg × 2 podskórnie (sc) w celu trwałego zniszczenia ośrodkowego układu noradrenergicznego. Zwierzęta z grupy kontrolnej otrzymały 0,9% roztwór NaCl (1,0 ml/kg sc). Po osiągnięciu 10 tygodni wykonano testy oceniające przeciwbólowe działanie ligandów receptora 5-HT3 w modelach uporczywego bólu (test wicia, test formalinowy), po dootrzewnowym (ip) podaniu agonisty ośrodkowego receptora serotoninergicznego 5-HT3 (1-fenylbiguanidu FBG; 7,5 mg/kg) oraz łącznym podaniu antagonisty receptora 5-HT3 (ondansetronu; 1,0 mg/kg) i FBG (7,5 mg/kg). Jako „modelową” substancję przeciwbólową zastosowano morfinę.
Wyniki. Morfina (7,5 mg/kg sc) w teście wicia wywierała silne i długotrwałe działanie analgetyczne, zarówno u szczurów kontrolnych, jak i u zwierząt z lezją DSP-4. FBG w dawce (7,5 mg/kg mc ip) u szczurów kontrolnych działał przeciwbólowo podobnie jak morfina. U zwierząt z lezją DSP-4 efekt ten był istotnie statystycznie słabszy. Ondansetron zastosowany 30 min przed podaniem FBG nie wpływał na działanie przeciwbólowe tego związku w grupie kontrolnej, bardzo natomiast hamował jego działanie analgetyczne u szczurów po lezji DSP-4. W teście formalinowym morfina działała silnie analgetycznie u zwierząt kontrolnych. Średnia ocena punktowa natężenia bólu nie przekraczała 1 punktu. U szczurów z lezją DSP-4 działanie przeciwbólowe morfiny było istotnie słabsze. Po podaniu FBG w analogicznej dawce do morfiny natężenie bólu w grupie kontrolnej oceniono na 2–3 punkty. Podobnie jak w przypadku morfiny, działanie analgetyczne FBG było istotnie słabsze u zwierząt z lezją DSP-4 i efekt ten był antagonizowany przez ondansetron.
Wnioski. Uszkodzenie ośrodkowego układu noradrenergicznego zmienia przeciwbólowe działanie morfiny oraz agonisty receptorów 5-HT3. Powyższe może pośrednio tłumaczyć zmienioną (zmniejszoną) reakcję na leki przeciwbólowe u pacjentów z zaburzeniami ośrodkowego układu noradrenergicznego (np. u chorych na depresje lub mających zaburzenia lękowe)

Key words

5-HT3 receptor, DSP-4, analgesia, noradrenergic system, rats.

Słowa kluczowe

receptor serotoninergiczny 5-HT3, DSP-4, analgezja, układ noradrenergiczny, szczury.

References (45)

  1. Grand S, Zech D, Diefenbach C, Bischoff A: Prevalence and pattern of symptoms in patients with cancer pain: a prospective evaluation of 1635 cancer patients referred to a pain clinic. J Pain Management 1994, 9, 372–82.
  2. Schmidt R, Schmelz M, Ringkamp M, Handwerker HO, Torebjörk HE: Innervation territories of mechanically activated C nociceptor units in human skin. J Neurophysiol 1997, 78, 2641–2648.
  3. Stein C: The control of pain in peripheral tissue by opioids. N Engl J Med 1995, 332: 1685–1690.
  4. Przewłocka B: Endogenne układy antynocyceptywne. [w:] Medycyna Bólu. Red.: Dobrogowski J, Wordliczek J. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, 49–61.
  5. Ren K, Dubner R: Descending modulation in persistent pain: an update. Pain 2002, 100, 1–6.
  6. Pertovaara A: Noradrenergic pain modulation. Prog Neurobiol 2006, 80, 53–83.
  7. Anand A, Charney DS: Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiatry 2000, 61 Suppl 10, 16.
  8. Arango V, Underwood MD, Mann JJ: Fewer pigmented locus coeruleus neurons in suicide victims: preliminary results. Biol Psychiatry 1996, 39, 112.
  9. Arranz B, Blennow K, Eriksson A, Mansson JE, Marcusson J: Serotonergic, noradrenergic, and dopaminergic measures in suicide brains. Biol Psychiatry 1997, 41, 1000.
  10. Kamali M, Oquendo MA, Mann JJ: Understanding the neurobiology of suicidal behavior. Depress Anxiety 2001, 14, 164.
  11. Ressler KJ, Nemeroff CB: Role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of mood disorders. Biol Psychiatry 1999, 46, 1219.
  12. Twardowska K, Rybakowski J: Oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa w depresji. Psychiatr Pol 1996, 30, 741–756.
  13. Heisler LK, Chu HM, Brennan TJ, Danao JA, Bajwa P, Parsons LH, Tecott LH: Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HT1A receptor mutant mice. Proc Nat Acad Sc USA 1998, 95, 15049–15054.
  14. Richards JG, Saura J, Ulrich J, Da Prada M: Molecular neuroanatomy of monoamine oxidase in human barinstem. Psychopharmacology 1992, 106, 21–23.
  15. Stahl SM: 5-HT1A receptors and pharmacotherapy. Is serotonin receptor down-regulation linked to the mechanism of action of antidepressant drugs. Psychopharmacol Bull 1994, 30, 39–43.
  16. Quednow BB, Westheide J, Kuhn KU et al.: Normal prepulse In hibition and habituation of acoustic startle response in suicidal depressive patients without psychotic symptoms. J Affect Disord 2006, 92, 299–303.
  17. Loomer HP, Saunders JC, Kline NS: A clinical and pharmacodynamic evaluation of Iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr Res Rep Amer Psychiatr Ass 1957, 8, 129–141.
  18. Dietz BM, Mahady GB, Pauli GF, Farnsworth NR: Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the 5-HT5a receptor in vitro. Molecular Brain Research 2005, 138, 191–197.
  19. Bespalov A, Dumpis M, Piotrovsky L, Zvartau E: Excitatory amino acid receptor antagonist kynurenic acid attenuates rewarding potential of morphine. Eur J Pharmacol 1994, 264, 233–239.
  20. Wiborg O, Sanchez C: Escitalopram: a comparative in vitro study of 5-HT uptake inhibition and binding in a COS-1 cell line expressing human 5-HT transporter. Eur Neuropsychopharmacol 2002, 12, 229.
  21. Archer T, Jonsson G, Minor BG, Post C: Noeadrenergic-serotoninergic interactions and nociception in the rat. Eur J Pharmacol 1986, 120, 295–307.
  22. Cowen PJ: Cortisol, serotonin and depression: All stressed out? Br J Psychiatry 2002, 180, 99–100.
  23. Glaum SR, Proudfit HK, Anderson EG: 5-HT3 receptors modulate spinal nociceptive reflexes. Brain Res 1990, 510, 12–16.
  24. Sasaki M, Ishozaki K, Obata H. Goto F: Effects of 5-HT2 and 5-HT3 receptors onmodulation of nociceptive transmission in rat spinal cord, according to the formalin test. Eur J Pharmacol 2001, 424, 45–52.
  25. Bardin L, Jourdan D, Alloui A, Lavarenne J, Eschalier A: Differential influence of two serotonin 5-HT3 receptor antagonists on spinal serotonin-induced analgesia in rats. Brain Res 1997, 765, 267–272.
  26. Roczniak W, Nowak P: Interaction between central noradrenergic system and serotoninergic 5-HT3 receptor mediated analgesia in rats. Ann Acad Med Siles 2010, 64, 7–17.
  27. Pan ZZ, Williams JT, Osborne PB: Opioid actions on single nucleus raphe magnus neurons from rat and guineapig in vitro. J Physiol (Lond) 1990, 427, 519–531.
  28. Pan YZ, Li DP, Chen SR, Pan HL: Activation of µ-opioid receptors excites a population of locus coeruleus-spinal neurons through presynaptic disinhibition. Brain Res 2004, 997, 67–78.
  29. Peng YB, Wu J, Willis WD, Kenshalo DR: GABA(A) and 5-HT(3) receptors are involved in dorsal root reflexes: possible role in periaqueductal gray decending inhibition. J Neurophysiol 2001, 86, 49–58.
  30. Paul D, Yao D, Zhu P, Minor LD, Garcia MM: 5-hydrosytryptamine3 (5-HT3) receptors mediate soubal 5-HT antinociception: an antisense approach. J Pharmacol Exp Therap 2001, 298, 674–678.
  31. Xiao DQ, Zhu JX, Tang JS, Jia H: 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) but not 5-HT3 receptor is involved in mediating the nucleus submedius 5-HT-evoked anti-nociception in the rat. Brain Res 2005, 1046, 38–44.
  32. Peng YB, Lin Q, Willis WD: The role of 5-HT3 receptors in periaqueductal gray-induced inhibition of nociceptive dorsal horn neurons in rats. J Pharmacol Exp Ther 1996, 276, 116–124.
  33. Zeitz KP, Guy N, Malmberg AB, Dirajlal S, Martin WJ, Sun L, Bonhaus DW, Stucky CL, Julius D, Basbaum AI: The 5-HT3 subtype of serotonin receptor contributes to nociceptive processing via a novel subset of myelinated and unmyelinated nociceptors. J Neurosci 2002, 22, 1010–1019.
  34. Giordano J, Dyche J: Differential analgesic actions of serotonin 5-HT3 receptor antagonists in the mouse. Neuropharamcology 1989, 28, 423–427.
  35. Kesim M, Duman EN, Kadioglu M, Yaris E, Kalyoncu NI, Erciyes N: The different roles of 5-HT2 and 5-HT3 receptors on antinociceptive effect of paroxetine in chemical stimuli in mice. J Pharmacol Sci 2005, 97, 61–66.
  36. Jaim-Etcheverry G, Zieher LM: DSP-4 a novel compound with neurotoxic effects on noradrenergic neurons of adult and developing rats. Brain Res 1980, 188, 513–523.
  37. Kostrzewa RM, Kostrzewa JP, Brus R, Kostrzewa RA, Nowak P: Proposed animal model of severe Parkinson’s disease: neonatal 6-hydroksydopamine-lesion of dopaminergic innervation of striatum. J Neural Transm 2006, 70, 277–279.
  38. Brus R, Nowak P, Labus Ł, Bortel A, Dąbrowska J, Kostrzewa RM: Neonatal lesion of noradrenergic neurons in rat brain: interaction with the dopaminergic system. Pol J Pharmacol 2004, 56, 232.
  39. Dąbrowska J, Nowak P, Brus R: Desensitization of 5-HT (1A) autoreceptors induced by neonatal DSP-4 treatment. Eur Neuropharmacol 2007, 17, 129–137.
  40. Nowak P, Noras Ł, Jochem J, Szkilnik R, Brus H, Kőrössy È, Drab J, Kostrzewa RM, Brus R: Histaminergic activity in a rodent model of Parkinson’s disease. Neurotox Res 2009, 15, 246–251.
  41. Baumgarten HG, Björklaund A, Lachenmayer L, Nobin A: Evaluation of the effects of 5,7-dihydroxytryptamine on serotonin and catecholamine neurons in the rat CNS. Acta Physiol Scand Suppl 1973, 391, 1–19.
  42. Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW: Animal models of nociception. Pharmacol Rev 2001, 53, 597–652.
  43. Coderre TJ, Fundytus ME, McKenna JE, Dalal S, Melzack R: The formalin test: a validation of the weightedscores method of behavioural pain rating. Pain 1995, 54, 43–50.
  44. Lautenbacher S, Spernal J, Schreiber W, Krieg JC: Relationship between clinical pain complaints and pain sensitivity in patients with depression and panic disorder. Psychosom Med 1999, 61, 822–827.
  45. Vale C, Oliveira F, Assunção J, Fontes-Ribeiro C, Pereira F. Co-administration of ondansetron decreases the analgesic efficacy of tramadol in humans. Pharmacology 2011, 88, 182–187.