Advances in Clinical and Experimental Medicine

Adv Clin Exp Med
Impact Factor (IF) – 1.227
Index Copernicus (ICV 2018) – 157.72
MNiSW – 40
Average rejection rate – 84.38%
ISSN 1899–5276 (print)
ISSN 2451-2680 (online)
Periodicity – monthly

Download PDF

Advances in Clinical and Experimental Medicine

2011, vol. 20, nr 6, November-December, p. 683–690

Publication type: original article

Language: English

The Effects of Morin, a Naturally Occurring Flavonoid, on Cyclophosphamide-Induced Toxicity in Rats

Wpływ naturalnie występującego flawonoidu – moryny – na wywołaną cyklofosfamidem toksyczność narządową u szczurów

Anna Merwid-Ląd1,, Małgorzata Trocha1,, Ewa Chlebda1,, Tomasz Sozański1,, Jan Magdalan1,, Dorota Ksiądzyna1,, Małgorzata Pieśniewska1,, Adam Szeląg1,

1 Department of Pharmacology, Wroclaw Medical University, Poland

Abstract

Background. The use of cyclophosphamide (CPX) as an anticancer or immunosuppressive drug is strongly limited by its toxicity. Pronounced changes are observed, e.g. in the hematological system, especially decreases in leukocyte and platelet levels. It has been shown that different flavonoids exhibit antioxidant properties and protect against some of the adverse effects caused by anticancer drugs such as cyclophosphamide. Morin is one of the naturally occurring flavonoids with antioxidant properties, but little is known about its possible action against CPX-induced toxicity.
Objectives. The aim of the present study was to evaluate the effects of morin (3,5,7,2’,4’-pentahydroxyflavone), a naturally occurring flavonoid, on cyclophosphamide-induced toxicity.
Material and Methods. The experiment was carried out on Wistar rats of both sexes (202.6 g ± 18.2 g) divided into three groups of 12: group C, receiving 0.9% saline; group CX, receiving CPX (15 mg/kg); and group M-CX, receiving CPX (15 mg/kg) and morin (100 mg/kg). All the substances were given intragastrically for 10 days. On the 10th day of the study, the animals were placed in metabolic cages for 24 hours for urine collection. On the 11th day blood samples were collected for assessment of biochemical parameters (total protein, glucose, urea, creatinine, AST, ALT, GGTP and amylase) and blood morphology parameters (WBC, RBC, hemoglobin, hematocrit, MCV, MCH, MCHC and PLT). Creatinine and total protein concentrations were also measured in the daily urine collection.
Results. CPX significantly inhibited body weight gain, and this was further aggravated by morin. CPX also significantly decreased leukocyte and platelet levels as well as red blood cell counts and hematocrit values. Only erythrocyte levels were partly restored by co-administrating morin. CPX induced significant hypoproteinemia in many biochemical parameters; this was completely brought back to normal by morin administration.
Conclusion. Before morin is widely recommended as a dietary supplement it is necessary to clarify its utility as a chemoprotective agent. On the basis of this study morin’s action as a substance decreasing CPX-induced toxicity is rather doubtful.

Streszczenie

Wprowadzenie. Cyklofosfamid (CPX) jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym mającym dodatkowo silne właściwości immunosupresyjne. Jego zastosowanie w lecznictwie jest jednak ograniczone znaczną toksycznością, zwłaszcza w układzie moczowym (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego). Obserwuje się również zmniejszenie liczby leukocytów, erytrocytów i płytek krwi. Wykazano, że różne flawonoidy mają działanie antyoksydacyjne i chronią przed niektórymi działaniami niepożądanymi wywołanymi lekami cytostatycznymi, np. cyklofosfamidem. Moryna należy do flawonoidów i ma działanie antyoksydacyjne. Niewiele wiadomo o możliwym działaniu moryny jako związku zmniejszającego toksyczność indukowaną cyklofosfamidem.
Cel pracy. Zbadanie wpływu naturalnie występującego flawonoidu – moryny na wywołaną cyklofosfamidem toksyczność narządową.
Materiał i metody. Badanie zostało przeprowadzone na szczurach szczepu Wistar obojga płci (202.6 g ± 18.2 g) podzielonych na 3 grupy eksperymentalne (N = 12). W grupie C zwierzęta otrzymywały 0.9% roztwór soli fizjologicznej, w grupie CX – cyklofosfamid (15 mg/kg), a w grupie M-CX otrzymywały CPX (15 mg/kg) łącznie z moryną (100 mg/kg). Wszystkie substancje były podawane dożołądkowo przez 10 kolejnych dni. W 10. dniu doświadczenia zwierzęta były umieszczane w klatkach metabolicznych w celu całodobowej zbiórki moczu. Jedenastego dnia doświadczenia była pobierana krew do oznaczeń parametrów biochemicznych (białko całkowite, glukoza, mocznik, kreatynina, AST, ALT, GGTP i amylaza) oraz morfologii krwi obwodowej (WBC, RBC, hemoglobina, hematokryt, MCV, MCH, MCHC i PLT). Stężenie kreatyniny oraz białka było oznaczane również w dobowej zbiórce moczu.
Wyniki. CPX istotnie hamował przyrost masy ciała zwierząt, co było wzmacniane przez dodanie moryny. CPX również istotnie zmniejszał liczbę leukocytów i płytek krwi, a także erytrocytów i wartość hematokrytu. Podawanie moryny przywracało jedynie częściowo zmniejszoną liczbę czerwonych krwinek. Wśród wielu badanych parametrów biochemicznych CPX powodował znaczące zmniejszenie stężenia białka całkowitego, a moryna całkowicie zapobiegała temu zmniejszeniu.
Wnioski. Zanim moryna zostanie zarekomendowana jako suplement diety konieczne są dokładniejsze badania jej potencjalnego działania protekcyjnego w przypadku stosowania leków cytostatycznych. Na podstawie obecnego badania działanie moryny jako związku zmniejszającego indukowaną cyklofosfamidem toksyczność jest raczej wątpliwe.

Key words

morin, cyclophosphamide, rat, toxicity

Słowa kluczowe

moryna, cyklofosfamid, szczur, toksyczność

References (27)

  1. Azevedo L, Alves de Lima PL, Gomes JC, Stringheta PC, Ribeiro DA, Salvadori DM: Differential response related to genotoxicity between eggplant (Solanum melanogena) skin aqueous extract and its main purified anthocyanin (delphinidin) in vivo. Food Chem Toxicol 2007, 45, 852–858.
  2. Endoxan – charakterystyka produktu leczniczego (Summary of Product Characteristics) [in Polish], (access online 09.03.2011: http://www.baxter.com.pl/downloads/charakterystyki/Oncology/Endoxan_1_g.pd).
  3. Hosseinimehr SJ, Karami M: Citrus extract modulates genotoxicity induced by cyclophosphamide in mice bone marrow cells. Pharm Pharmacol 2005, 57, 505–509.
  4. Lahouel M, Boulkour S, Segueni N, Fillastre JP: The flavonoids effect against vinblastine, cyclophosphamide and paracetamol toxicity by inhibition of lipid-peroxydation and increasing liver glutathione concentration. [in French] Pathol Biol (Paris) 2004, 52, 314–322.
  5. Vieira MM, Macedo FY, Filho JN, Costa AC, Cunha AN, Silveira ER, Brito GA, Ribeiro RA: Ternatin, a flavonoid, prevents cyclophosphamide and ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis in rats. Phytother Res 2004, 18, 135–141.
  6. Karthik Kumar V, Vennila S, Nalini N: Modifying effects of morin on the development of aberrant crypt foci and bacterial enzymes in experimental colon cancer. Chem Toxicol 2009, 47, 309–315.
  7. Zhang R, Kang KA, Piao MJ, Maeng YH, Lee KH, Chang WY, You HJ, Kim JS, Kang SS, Hyun JW: Cellular protection of morin against the oxidative stress induced by hydrogen peroxide. Chem Biol Interact 2009, 177, 21–27.
  8. Sreedharan V, Venkatachalam KK, Namasivayam N: Effect of morin on tissue lipid peroxidation and antioxidant status in 1, 2-dimethylhydrazine induced experimental colon carcinogenesis. Invest New Drugs 2009, 27, 21–30.
  9. Al-Yahya AA, Al-Majed AA, Gado AM, Daba MH, Al-Shabanah OA, Abd-Allah AR: Acacia Senegal gum exudate offers protection against cyclophosphamide-induced urinary bladder cytotoxicity. Oxid Med Cell Longev 2009, 2, 207–213.
  10. Abraham P, Isaac B, Ramamoorthy H, Natarajan K: Oral glutamine attenuates cyclophosphamide-induced oxidative stress in the bladder but does not prevent hemorrhagic cystitis in rats. J Med Toxicol 2010 [Epub ahead of print].
  11. Arafa HM: Uroprotective effects of curcumin in cyclophosphamide-induced haemorrhagic cystitis paradigm. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009, 104, 393–399.
  12. Selvakumar E, Prahalathan C, Mythili Y, Varalakshmi P: Mitigation of oxidative stress in cyclophosphamidechallenged hepatic tissue by DL-alpha-lipoic acid. Mol Cell Biochem 2005, 272, 179–185.
  13. Xiang D, Guo Y, Zhang J, Gao J, Lu H, Zhu S, Wu M, Yu Y, Han W: Interleukin-1 receptor antagonist attenuates cyclophosphamide-induced mucositis in a murine model. Cancer Chemother Pharmacol 2010, [Epub ahead of print, DOI 10.1007/s00280-010-1451-5].
  14. Chang MS, Kim do R, Ko EB, Choi BJ, Park SY, Kang SA, Park SK: Treatment with Astragali radix and Angelicae radix enhances erythropoietin gene expression in the cyclophosphamide-induced anemic rat. J Med Food 2009, 12, 637–642.
  15. Tacyildiz N, Ozyoruk D, Yavuz G, Unal E, Dincaslan H, Dogu F, Sahin K, Kucuk O: Soy isoflavones ameliorate the adverse effects of chemotherapy in children. Nutr Cancer 2010, 62, 1001–1005.
  16. Gulgun M, Erdem O, Oztas E, Kesik V, Balamtekin N, Vurucu S, Kul M, Kismet E, Koseoglu V: Proanthocyanidin prevents methotrexate-induced intestinal damage and oxidative stress. Exp Toxicol Pathol 2010, 62, 109–115.
  17. Cheah KY, Howarth GS, Yazbeck R, Wright TH, Whitford EJ, Payne C, Butler RN, Bastian SE: Grape seed extract protects IEC-6 cells from chemotherapy-induced cytotoxicity and improves parameters of small intestinal mucositis in rats with experimentally-induced mucositis. Cancer Biol Ther 2009, 8, 382–390.
  18. Park D, Jeon JH, Shin S, Joo SS, Kang DH, Moon SH, Jang MJ, Cho YM, Kim JW, Ji HJ, Ahn B, Oh KW, Kim YB: Green tea extract increases cyclophosphamide-induced teratogenesis by modulating the expression of cytochrome P-450 mRNA. Reprod Toxicol 2009, 27, 79–84.
  19. Kok LD, Wong YP, Wu TW, Chan HC, Kwok TT, Fung KP: Morin hydrate: a potential antioxidant in minimizing the free-radicals-mediated damage to cardiovascular cells by anti-tumor drugs. Life Sci 2000, 67, 91–99.
  20. Oboh G, Akomolafe TL, Adetuyi AO: Inhibition of cyclophosphamide-induced oxidative stress in brain by dietary inclusion of red dye extracts from sorghum (Sorghum bicolor) stem. J Med Food 2010, 13, 1075–1080.
  21. Ayhanci A, Günes S, Sahinturk V, Appak S, Uyar R, Cengiz M, Altuner Y, Yaman S: Seleno L-methionine acts on cyclophosphamide-induced kidney toxicity. Biol Trace Elem Res 2010, 136, 171–179.
  22. Zhang QH, Wu CF, Duan L, Yang JY: Protective effects of ginsenoside Rg(3) against cyclophosphamide-induced DNA damage and cell apoptosis in mice. Arch Toxicol 2008, 82, 117–123.
  23. Hong SS, Jin MJ, Han HK: Enhanced systemic availability of methotrexate in the presence of morin in rats. Biopharm Drug Dispos 2008, 29, 189–193.
  24. Fang SH, Hou YC, Chao PD: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of morin and cyclosporin. Toxicol Appl Pharmacol 2005, 205, 65–70.
  25. Ikegawa T, Ohtani H, Koyabu N, Juichi M, Iwase Y, Ito C, Furukawa H, Naito M, Tsuruo T, Sawada Y: Inhibition of P-glycoprotein by flavonoid derivatives in adriamycin-resistant human myelogenous leukemia (K562/ADM) cells. Cancer Lett 2002, 177, 89–93.
  26. Zhang S, Morris ME: Effects of the flavonoids biochanin A, morin, phloretin, and silymarin on P-glycoproteinmediated transport. J Pharmacol Exp Ther 2003, 304, 1258–1267.
  27. Zhang K, Wong KP: Glutathione conjugation of chlorambucil: measurement and modulation by plant polyphenols. Biochem J 1997, 325, 417–422.